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武帝时，西域内属有三十六国，哀、平间自相分割为五十五国。
  王莽灭西汉称帝,对西域各国王贬称侯，由是西域各国生怨，焉耆先叛，数国响应，复依附匈奴。匈奴逐步略有西域，“敛税重刻、诸国不堪命”(《后汉书•西域传》)。
  时有莎车王延，抵抗匈奴，不肯附属。延曾在汉元帝时做过侍子，久居长安，与汉友好。常常告诫自己的儿子们说:“当世奉汉家，不可负也”(同上书)。公元18年延死，其子康立为王，“率傍国拒匈奴”(同上书)如故。并保护了故都护吏士妻子千余口。东汉建立之后，康写信到河西问讯中国动静。并说:“思慕汉家。”建武五年(29年），河西大将军窦融以汉廷名义封康为莎车建功怀德王、西域大都尉，以统辖西域五十五国。
  公元33年康死，弟贤立为国王。贤虽仍称忠于汉朝，但野心勃勃，四处扩张，不再率傍国抗匈奴，而是攻灭拘弥及西夜国，并杀其王。公元41年(建武十七年），贤复遣使奉献，并请任命他为都护。
  大司空窦融向东汉光武帝刘秀建议：“贤父子兄弟相约事汉，款诚又至，宜加号位以镇安之。”帝即命贤为西域都护，派使者持都护印绶及车旗黄金锦绣赴西域。敦煌太守裴遵上书：“夷狄不可假以大权，又令诸国失望”(《后汉书·西域传》)。汉光武帝又改变主意，收回都护印绶，改发大将军印。由是贤始恨东汉，而犹称大都护，移书诸国，各国均听其号令。
  公元45年(建武二十一年），车师前王、鄯善、焉耆等“十八国俱遣子入侍，献其珍宝。及得见，皆流涕稽首，愿得都护”。光武帝刘秀借口 ：“中国初定，北边未服，皆还其侍子，厚赏之”(《后汉书•西域传》)。诸国大为失望。是时贤自恃兵强，知都护不出，欲兼并西域，对各国攻击日甚。送书鄯善王安:“会绝汉道。”攻杀龟兹王，并兼其国。鄯善王复上书，愿复遣侍子，更请都护。光武帝不耐烦地回答:“今使者大兵未能得出，如诸国力不从心，东西南北自在地”(同上书)。鄯善、焉耆不得已，复附匈奴。
  贤知汉光武帝无心经营西域，愈加骄横，灭伪塞国,攻大宛。杀于阆、姑墨、拘弥、子合等四国国王，遣将镇守其国。
  明帝永平三年(60年），于阗国人鉴于贤派的将军君得，贪婪残暴，攻杀之。贤两次派重兵攻于阗，结果大败而归。公元61年，于阒王广得将兵3万攻莎车，贤被捉杀。
  匈奴乘机遣五将发3万人攻于阗，广得乞降。
  西域内乱，东汉不问，匈奴坐收渔人之利，重新占有西域。