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西汉王朝在西域稳固的统治了近70年，屯田事业的发展贯沏始终。
  汉平帝末年，王莽秉政后，对西域采取了民族歧视、残酷镇压的政策，激起了西域的叛乱，匈奴乘虚而入。西域绝，屯田废。
  元始中，戊己校尉徐普发现有新道:从车师后国出五船北，达玉门关。这条路很近，这是件好事。便与车师后王姑句商议将此路开通，姑句怕路通后，对来往官员的食宿供应很繁，负担不起，不同意开此路。徐普不是耐心地讲清道理，而是蛮横地将他拘留，姑句惧，“驰突出高昌壁，入匈奴”(《汉书•西域传》）。
  与此同时，住在若羌的去胡来王唐兜屡遭邻近的赤水侵袭，唐兜向都护但钦求援，但钦不睬。唐兜逃玉门关，不准入关，无奈，“即将妻子人民千余降匈奴”(同上书）。
  王莽知道这两件事后，不但没有责备徐普和但钦，反而派使者向匈奴索人。匈奴答应还人，但请求免罪。王莽不听，“诏下会西域诸王，陈军斩姑句、唐兜以示之”(同上书)。这样不公正的处理，激起了西域各国的不满。
  公元9年1月，王莽废孺子婴,西汉亡，王莽称帝，国号新。派人到匈奴向单于通报王莽称帝的消息。同时更换单于的印，汉朝向单于颁发的印文称:“匈奴单于玺”，表示单于位在汉诸王之上。王莽改印文为:“新匈奴单于章”，单于的地位就和王莽的臣下一样了，单于怨恨。同时对西域诸王一律改称“侯”，遭到西域诸王的激烈反对。
  公元10年(建国二年），以广新公甄丰为右伯，当出西域。车师后王须置离与左右谋曰:“今太伯复出，国益贫，恐不能称，欲逃入匈奴。戊己校尉刀护闻之，“将置离械致都护但钦在所埒娄城”，被但钦斩杀。置离兄辅国侯将众二千人逃匈奴，并与匈奴一起攻车师。
  当王莽与匈奴、西域关系日益恶化，匈奴准备大举进攻的前夕，西域发生了一次严重的兵变。公元10年，戊己校尉刀护病，史陈良、终带、司马丞韩玄、右曲侯任尚密议:“西域诸国背叛，匈奴欲大侵，要死。可杀校尉将人众降匈奴”(《汉书•西域传》)。于是杀刀护一家四口“尽胁吏士男女二千余人降匈奴”(同上书单于封陈良、终带为贲都尉。这一次兵变,沉重地打击了王莽在西域的统治。
  公元13年，匈奴单于死，弟乌累单于咸继位，欲和亲，王莽先允而后拒，“和亲遂绝，匈奴大击北边，而西域亦瓦解”(《汉书•西域传》)焉耆先叛，杀都护但钦。至此西域都护及戊己校尉均被杀，西域大乱。
  天凤三年（16年），“乃遣五威将王骏，西域都护李崇，将戊己校尉出西域。诸国皆郊迎，送兵谷。焉耆诈降而聚兵自备。骏等将莎车、龟兹兵七千余人，分为数部入焉耆，焉耆伏兵遮骏。及姑墨，尉犁，危须国兵为反间，还共击骏等，皆杀之”(同上书)。唯戊己校尉郭钦将兵后到，引兵返回内地。李崇收余众退到龟兹。自此，匈奴乘虚而入，除莎车等国还在继续反抗匈奴外，西域大部丧失。当然屯田也就停止了。