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隋至唐初，龟兹在西突厥的统治之下，由于商业利益的驱动，西突厥汗国的统治者也曾允许西域诸国与中原王朝联系，所以龟兹也岁贡不绝。唐太宗李世民继位后，积极开拓边疆，立志完成统一西域的大业。首先攻陷东突厥，迫使臣属西突厥的伊吾城主石万年举7城归属唐朝，唐在此设西伊州，从而打开了西域的门户。接着龟兹等8国也表示归属唐朝。但西突厥支持高昌王垄断西域丝路要道，遏绝西域诸国朝贡。特别围绕恢复“大碛路”（两汉时处于繁荣时期，南北朝时基本放弃）引起的争执，高昌借故攻陷焉耆。贞观十四年（640），唐派大将侯君集等灭高昌，在高昌设置安西都护府。
  唐在高昌置安西都护府后，着手经营“北新道”，这又引起天山南路焉耆与龟兹的不满。西突厥乘机联合焉耆，反对开通“北新道”。唐命郭孝恪举兵讨伐焉耆，龟兹王闻讯后遂派兵援焉耆。唐军先破焉耆，又进军龟兹。于贞观二十二年（648）十二月，破龟兹，将龟兹王、宰相、大将抓获。随后将安西都护府由西州迁至龟兹。安西都护府的辖区：东极莫贺延碛，西至西海（里海），南及浒水，北至多罗斯川（额尔齐斯河）。下辖有安西4镇、20个都督府、80个州、110个县。其中葱岭以东有焉耆、龟兹、疏勒、毗沙（于阗）4个都督府；葱岭以西波斯以东，阿姆河以南有月支、条支、波斯等16个都督府，72州，即今天山以南及中亚一带。