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朱元璋奠定中原以后，为了实现全国的统一，指挥大军向边疆进发。北征北元大汗;东北迫降元故丞相纳哈出；南讨云南的梁王；西北平定扩廓帖木儿;取甘肃、西宁，进至哈密，收降当地蒙古、撒里畏兀儿(今裕固族)各部首领。同时招谕甘、青、藏及西域诸部，各部首领统统内附。
  随即朱元璋着手统一西域。从洪武七年(1374年)开始，明政府相继在撒里畏兀儿地区设立了七个卫，即安定卫(青海柴达木西'北的昔儿丁），和端卫(今甘肃酒泉南山），罕东卫(敦煌市西南），沙州卫(今张掖），曲先卫(青海柴达木盆地药王堆），赤斤卫（玉门县赤金堡），东左卫(今敦煌市）。这七个卫的设置，为统一西域创造了条件。洪武十三年(1380年)四月，明凉州都督濮英率军西征哈密，哈密首领兀纳失里遣使请降。次年，哈密派使贡马，以示友好。后来，情况发生了变化，“西域回纥来贡者，多为哈梅里（即哈密）所遏。有从他道来者，又遣兵邀杀之”(《明史·西域传二》)，与西域的交通断绝，河西七卫受到威胁。在此情况下，朱元璋于洪武二十四年(1391年)“命都督佥事刘真偕宋成督兵讨之。真等由凉州（今武威)西出，乘夜直抵城下，四面围之。其知院岳山夜缒城降。黎明，兀纳失里驱马三百余匹，突围而出。官军争取其马，兀纳失里率家属随马后遁去。真等破其城，斩幽王别儿怯帖木儿，国公省阿朵阿只等一千四百人，获王子别列怯部属一千七百三十人，金银印各一，马六百三十匹”(《明史•西域传二》)，哈密从此纳入明朝版图。次年，兀纳失里贡骡马请罪，太祖准其复国为王。洪武二十六年(1393年)兀纳失里死，其弟安克帖木儿继王位，贡马4 740匹。永乐二年(1404年)诏封安克帖木儿为忠顺王。次年安克帖木儿卒,诏封其侄脱脱为忠顺王。永乐四年置哈密卫，设指挥、千户、百户等。