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为了取得从军事上反击匈奴的胜利，汉武帝积极联合受匈奴压迫的民族和地区，以组成联盟，共同对付匈奴。恰在这时，汉武帝从匈奴俘虏那里获悉有关大月氏的一个重要情报。
   大月氏原是河西走廊敦煌一带的强大游牧部落，被匈奴击败，老上单于杀死月氏王，把他的头颅做成酒器。大月氏人被迫西迁到妫水(今阿姆河流域）。汉武帝听说西迁后的大月氏王对匈奴恨之入骨，一直想报杀父之仇，只愁势单力薄，孤立无援。他决定立即派人出使西域，联合大月氏，共击匈奴。
  出使西域谈何容易？匈奴右贤王派人控制着通往西域的咽喉地带河西走廊，日逐王在西域焉耆一带设有僮仆都尉(即奴隶总管），实行严密监视。路途遥远而艰难，必须是刚毅坚强、智勇兼备的人才能完成出使任务。朝廷出榜招贤，汉武帝手下的郎官（侍从)张骞勇敢地站出来，揭榜应召，主动要求承担出使西域的历史重任。
  公元前138年，张骞率百余人，以曾是奴隶的匈奴人甘父为向导出了长安。过了陇西，一行人全部被匈奴骑兵俘获，押送到王庭，分配到各部落做奴隶。张骞和甘父等人被送到西部一个部落看管起来。单于为拉拢软化张骞，给他娶了匈奴妻子，还生了儿子。但张骞牢记使命，“持汉节不失”(《汉书.张骞传》)。十年之后，趁监视放松，毅然逃脱，继续西进。跋山涉水，备尝艰辛，有时只有靠甘父沿途射猎禽兽来充饥。他们穿车师(今吐鲁番）、入焉耆、经龟兹(今库车）、过疏勒(今喀什），翻越葱岭（今帕米尔），在大宛(今费尔干纳盆地）、康居(今费尔干纳盆地以西)等国协助下，终于到达大月氏。
  不料，大月氏在征服大夏（今阿富汗北部）后，安居乐业，复仇心理日渐淡漠，已不愿再与匈奴打仗了。张骞见联合之事没有结果，便在邻近各国考察之后，于公元前128年踏上归途。沿昆仑山北麓向东，经莎车、于阗、若羌等地，进入羌地（今青海西北）时，再次被匈奴骑兵俘获，又扣留了一年多。后乘匈奴内乱之际，带妻子和甘父逃出，于公元前126年返回长安。此行历时13年，出发时的百余人，只回来他和甘父两人。这次出使虽未达到预期目的，但却了解了西域各地情况，对筹划抗匈很有价值，汉武帝颇为满意，封张骞为太中大夫(相当于皇帝的顾问），甘父为奉使君。三年后张骞随军出征，因功又被封为博望侯，意在表彰他广博瞻望。
  公元前119年，汉武帝采纳张骞联合伊犁河流域的乌孙国共击匈奴的建议，再次派他出使西域。张骞率领300人，每人备马2匹，带牛羊万头及价值巨万的金币丝绸，平安通过已由西汉控制的河西走廊，一路顺利到达乌孙国都赤谷城(今伊塞克湖东南），建立起友好关系。张骞并派副使分赴大宛、康居、大月氏、大夏、安息(今伊朗)和身毒(今印度)进行友好活动，各国也派使者来到长安。
  张骞先后两次出使西域，长达十余年，行程数万里，不仅为汉武帝的抗匈战争立下丰功伟绩，其意义还远远超出他的直接使命，司马迁称“张骞凿空”(《史记•大宛列传》)。张骞打通了中原通往西域的孔道，开辟了具有重大历史意义的“丝绸之路”，为沟通中国与中亚及西方各国的政治经济、文化交流产生了巨大的影响。至今仍有千千万万的各国和平使者和商贾沿着丝绸之路，为促进国家与国家、民族与民族的和睦团结，繁荣昌盛作着贡献。