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唐朝在永徽（650～656年）年间，决定于全国边境置安东（驻地今朝鲜）、安西（驻地今新疆库车）、安南（驻地今越南）和安北（驻地今蒙古）四大都护府，置都护掌统诸蕃，征讨斥侯，安辑蕃人及诸赏罚总制府事。
  显庆三年（658年）五月二日（6月7日），唐朝移安西都护府（此前因战事，短暂迁至西州）于龟兹（今库木吐拉遗址），并晋级为安西大都护府；同时，又置龟兹、于阗、焉耆、疏勒安西四镇。至此，唐朝尽收汉、晋时期西域都护府旧疆，进而在这一地区牢牢确立中央政府的政治主权，纳入唐朝统一军政体制，将祖国多民族凝结在一个统一的政治整体之中。
  唐朝的都护府分大、上两种，大都护府比上都护府的组织较大。大都护府主要有大都护一员，从二品；副大都护二员，从三品；副都护四人，正四品上；长史一人，正五品上；司马一人，正五品上；录事参军事一人，正七品上；录事二人，从九品上；功曹、仓曹、户曹、兵曹、法曹五参军事一人，并正七品下；参军事三人，正八品下。而上都护府的都护则为正三品。
  咸亨元年（670年），吐蕃夺取龟兹拨换城（龟兹镇驻地），安西四镇弃废，唐朝势力自焉耆以西全面撤退。原为从二品的安西大都护府还原为正三品的安西都护府。垂拱二年（686年），安西都护李祖隆等率军平定战乱，收复四镇，安西都护府再次晋级为安西大都护府。垂拱三年（687年），吐蕃噶尔家族入侵安西，四镇再失，安西大都护府再次降为安西都护府，还治西州。
  长寿元年（692年）十月，武威道行军大总管王孝杰大破吐蕃军，收复四镇。王孝杰奏言增兵西域，长期屯戍留守，以固西陲边防。武则天纳其议，“自此复于龟兹置安西都护府，用汉兵三万以镇之”。长寿二年（693年）春，复置安西大都护府于龟兹，垂为定制。
  长安二年（702年）十二月十六日，唐朝置北庭都护府于庭州（故址在今新疆吉木萨尔县北庭古城）。神龙元年（705年），北庭都护府移隶安西大都护府治下。景龙三年（709年），北庭都护府脱离安西大都护府而另成一军政单元，晋级为北庭大都护府，与安西大都护府平级，分治天山南北。唐代西域边陲由一元化的军府管理体制变为二元化军府体制。
  开元元年（713年），唐太宗置碛西节度使，统辖流沙以西的广大地区，权在两大都护府之上。
  唐朝两次反攻大食（唐时的阿拉伯帝国）失利，导致亲王遥领大都护制度的产生和定型。开元四年（716年）正月二十七日，唐玄宗任命其子陕王李嗣昇（李浚、李玙、李亨，即后来的唐肃宗）为安西大都护，安抚河西四镇诸蕃大使。
  开元二十九年（741年），碛西节度使析为安西、北庭二节度，分别由安西副大都护、北庭都护所领。自此至“安史之乱”，原由安西主南、北庭主北，变为安西主西（统四镇）、北庭主东（统伊、西、庭三州及瀚海、伊吾、天山三军）。
  天宝十四载（755年）十一月爆发的“安史之乱”连亘八年，历唐朝玄宗、肃宗、代宗三朝，严重摇撼了，唐朝的统治。唐肃宗下诏征勤王兵，由此出现入关勤王的镇（安）西、北庭行营与固守封疆的四镇、北庭留后的分化格局。
  上元元年（760年），唐朝创立河己西副元帅统一节度三道制：河西、北庭、安西三道联防，总隶于河己西副元帅治下。安西大都护府复降为都护府。至大历二年（767年），河己西副元帅不再拥有名号，安西与北庭又各自为政，恢复两都护东、西分治的格局。
  安史之乱后，安西、北庭都护府的辖地，成为唐军坚守的飞地。建中二年（781年），安西、北庭皆晋级为大都护府。安西大都护府驻节龟兹，尚有于阗、疏勒、焉耆三镇守军环拱周围，城郭诸国效命，加之回纥为奥援，以故虽距唐最远，距吐蕃最近，却使强邻未敢妄动。
  永贞元年至元和三年（805～808年），安西局势最危，回纥汗国〓跌王朝二代君腾里野合可汗两次驰救，始胜而终败。元和三年，安西（龟兹）陷于吐蕃，辉煌一时的唐朝安西之治遂告终结。