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朱元璋奠定中原以后，为了实现全国的统一，指挥大军向边疆进发。北征北元大汗；东北迫降元故丞相纳哈出；南讨云南的梁王；西北平定扩廓帖木儿；取甘肃、西宁，进至哈密，收降当地蒙古、撤里畏兀儿（今裕固族）各部首领。同时招谕甘、青、藏及西域诸部，各部首领统统内附。
  随即朱元璋着手统一西域。从洪武七年（1374年）开始，明政府相继在撒里畏兀儿地区设立了七个卫，即安定卫（青海柴达木西，北的昔儿丁）、端卫（今甘肃酒泉南山）、罕东卫（敦煌市西南）、沙州卫（今张掖）、曲先卫（青海柴达木盆地药王堆）、赤斤卫（玉门县赤金堡）、东左卫（今敦煌市）。这七个卫的设置，为统一西域创造了条件。洪武十三年（1380年）四月，明凉州都督濮英率军西征哈密，哈密首领兀纳失里遣使请降。次年，哈密派使贡马，以示友好。后来，情况发生了变化，“西域回纥来贡者，多为哈梅里（即哈密）所遏。有从他道来者，又遣兵邀杀之”①，与西域的交通断绝，河西七卫受到威胁。在此情况下，朱元璋于洪武二十四年（1391年）“命都督佥事刘真偕宋成督兵讨之。真等由凉州（今武威）西出，乘夜直抵城下，四面围之。其知院岳山夜缒城降。黎明，兀纳失里驱马三百余匹，突围而出。官军争取其马，兀纳失里率家属随马后遁去。真等破其城，斩幽王别儿怯帖木儿，国公省阿朵阿只等一千四百人，获王子别列怯部属一千七百三十人，金银印各一，马六百三十匹”①。哈密从此纳入明朝版图。次年，兀纳失里贡骡马请罪，太祖准其复国为王。洪武二十六年（1393年）兀纳失里死，其弟安克帖木儿继王位，贡马4740匹。永乐二年（1404年）诏封安克帖木儿为忠顺王。次年安克帖木儿卒，诏封其侄脱脱为忠顺王。永乐四年置哈密卫，设指挥、千户、百户等。