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公元35年月，氐人苻坚建立前秦，都长安。势力迅速壮大，先后统一了华北、淮河以北的黄河流域、四川、河西走廊、天山南北的广大地区。
  公元376年8月，前秦王苻坚派兵入河西走廊，攻前凉，占姑臧，前凉王张天锡战败投降，前凉亡。同年在龟兹设西域校尉，统辖西域。命杨翰为高昌太守，领导军民屯田。苻坚把汉江人2万余户，中州人7000多户，和河西以东的数千户，西迁敦煌屯田。因敦煌人满，一部分人西迁到高昌屯田。前秦在高昌不仅有军屯，有民屯，还有犯人屯田。《晋书 ·苻坚传》载记第十三载：苻坚侄儿苻阳谋反，“徙阳于高昌 ”。
  公元376年2月，前秦攻灭代国，占有整个西域。公元378年0月，西域十多国到长安朝贡，大宛献汗血马500多匹。“东夷西域二十六国入贡于秦。”①
  公元383年（东晋孝武太元八年），车师前部王、鄯善王入朝：“乞依汉制，复设都护。若王师出关，愿为向导。”苻坚命吕光为持节都护西讨诸军事，统步兵7万，骑兵5000，令车师、鄯善王为前驱，从长安出发，穿河西，越大碛，以征西域。吕光军至焉耆，焉耆王泥流率旁国请降。次年5月，西征军至龟兹，龟兹王白纯依城抗击，为吕光所败，更立新王。于是威名大震。西域诸国之贡款使节相率于道。诸国又将汉朝所赐符节奉上，吕光奏请易以新符节。
  公元385年，吕光率军回师。带着高僧鸠摩罗什，用驼2万余头，载外国珍宝、骏马万余匹而还。入玉门，取凉州。公元386年12月吕光得知苻坚被杀，于是建立后凉，都姑臧，自称中外大都督、大将军、凉州牧、酒泉公（后改称三河王，396年自立为大凉天王）。命其子吕覆为都督玉门以西诸军，西域大都督，镇守高昌，和前秦一样，继续组织军民屯田。焉耆、龟兹诸国，朝贡于后凉。
  公元402年，柔然首领社仑率军西进，占领了天山以北的准噶尔盆地和伊犁河流域的乌孙国。