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汉建元三年（公元前138年），张骞奉汉王朝之命出使西域，随即凿通丝绸之路。后经发展，丝绸之路形成南北两道。南道由玉门关经楼兰，沿塔克拉玛干南缘，昆仑山北麓向西南伸延；北道出玉门关经高昌至焉耆，沿塔里木河西行，过轮台，即进入本境内的龟兹、姑墨、温宿，再经疏勒，越铁列克山道，至大宛、康居。
  汉神爵三年（公元前59年），汉王朝为了巩固边防，发展同西域诸国的联系，设置西域都护府于乌垒，代表中央政府统辖西域。从此，龟兹东入中原，西通西域各地的道路畅通，并日趋繁荣。赴西域使者“相望于道”，“一辈大者数百，少者百余人”，“一岁中使多者十余辈，少者五、六辈”，远者八、九岁，近者数岁而返”。西域各国到中原“通货市买”的商贾，亦络绎不绝于途。正如《后汉书》载：“驰命走驿，不绝于时月。胡商贩客，日款于塞下”。
  汉代由都护治所通往乌孙的道路，是从西南天山沿托什干河谷通过的。汉元帝建昭三年（公元前36年），都护甘延寿与副都护陈汤发兵康居，袭杀郅支单于，甘延寿由北道取赤谷，即经此路线。这条道路还盛传着龟兹王绛宾与乌孙公主联姻的佳话。
  东汉年间，由于北匈奴的多次入侵，以及河西，陇右羌氏对西域的侵拢，自汉建武至汉延光年间，西域交通曾有过“三绝三通”。
  东汉初，匈奴侵扰，由龟兹通往长安途经车师前王庭至楼兰的道路中断。汉永平十六年（公元73年），汉明帝派奉车都尉窦固和耿忠等率河西及羌胡兵12000余人进驻伊吾一带。派班超到鄯善、疏勒、姑墨等地，协助诸国驱逐匈奴监护使，姑墨、龟兹至中原交通得以恢复。
  汉建初元年（公元76年），沿天山北麓特克斯河谷西行至赤谷城的丝绸之路新北道形成，经本境的原北道随之改为中道，但因东汉王朝停止伊吾屯田，迎还都护和戍己校尉，龟兹与中原交通又告中断。
  汉永元三年（公元91年），东汉王朝任命班超为西域都护，居龟兹它乾城，西域交通又得以畅通。
  公元102年，匈奴占领车师前王庭，中原通往西域交通再次中断。
  汉延光二年（公元123年），班勇为西域长史，联合鄯善、龟兹、姑墨等国驱逐匈奴，第三次打通了龟兹通往内地交通。史称：“三绝三通”。