1409年,宗喀巴倡导宗教改革,创立格鲁派,逐步发展成为藏传佛教影响最大的教派。1542年,拉萨哲蚌寺法台、格鲁派重要领袖根敦嘉措圆寂,寺院认定今西藏拉萨市堆龙德庆县的一名幼童为其转世灵童,经报请当时西藏第司地方政权同意后,于1547年被迎往哲蚌寺坐床,取法名索南嘉措,时称哲蚌寺活佛。1578年,应蒙古土默特部首领俺答汗(明朝封“顺义王”)之请,索南嘉措前往青海相会。俺答汗称索南嘉措为“圣识一切瓦齐尔达喇达赖喇嘛”(指在显宗和密宗两方面都获得最高成就、学识渊博犹如大海一样的上师),从此开始有达赖喇嘛称号。索南嘉措被认为是第三世达赖喇嘛,追认根敦朱巴为第一世达赖喇嘛、根敦嘉措为第二世达赖喇嘛。1587年,明朝中央政府封索南嘉措为“朵儿只唱”(意为“金刚持”),赐印,准许进贡,这是达赖喇嘛世系首次受到中央政府的封赏。1652年(清顺治九年),第五世达赖喇嘛·阿旺洛桑嘉措率众自西藏起程,前往北京朝觐。1653年1月抵京,顺治皇帝会见,待以殊礼,在拉萨布达拉宫内保存完整的顺治皇帝接见五世达赖喇嘛壁画,生动记载了这一重大历史事件。1653年5月,五世达赖喇嘛请辞获准离京,行至代噶(今内蒙古岱海)时,顺治帝派出礼部尚书罗郎丘、理藩院侍郎席达礼等官员,携带满、蒙、藏、汉四体文字的金册、金印前往,册封五世达赖喇嘛为“西天大善自在佛所领天下释教普通瓦赤喇怛喇达赖喇嘛”,正式确立了达赖喇嘛的宗教地位和名号。此后,达赖喇嘛须经中央政府册封,启用印信,成为历史定制。