(①原料药是指天然药物中提取的有效单体、合成或半合成制取的有疗效单体的工业化产品,并可直接用于制剂生产的药物。包括抗生素、合成或半合成药物、生化和植化药物。福建历史上用化学物理方法制备的药品有唐代的食盐(氣化钠)、元代的樟脑、蔗糖等,但它们不是工业化产品,因此不是现代意义的原料药。)
福建最早生产的原料药是从天然药物中分离提取的,如葡萄糖、咖啡因、黄连素等。由于资金短缺,生产只能因陋就简,利用铁锅、木桶、竹管、脸盆等用具,代替转化锅、蒸发器、搪瓷桶等设备,产品质次价高。
民国31年(1942年),福建省制药股份有限公司张明德等人试产葡萄糖获得成功。抗日战争胜利后,受英、美产品的冲击,葡萄糖被迫停产。
中华人民共和国成立后,由于台湾海峡两岸长期处于军事对峙状态,国家对福建医药工业的投资很少,加上福建化学工业基础薄弱,交通不便,因而,福建原料药工业的发展,与邻近的省份如广东、浙江、江西等相比,显得缓慢。50年代投产的品种有咖啡因、金霉素、土霉素、黄连素、次碳酸铋、次硝酸铋等9种。60年代投产的有冰片、醋酸泼尼松、庆大霉素、医用乙醚(②医用乙醚是福州第二塑料厂于1961~1963年批量生产。I960年,福州味精厂曾生产土霉素。)等9种。70年代投产的有四环素、维生素B12、卡那霉素、利福平、烟酸、烟酰胺、硫酸钡等41种。中共十一届三中全会后,台湾海峡两岸局势缓和,随着改革开放的深入,福建对外交流的增加和国外先进技术设备的引进,福建原料药生产技术水平不断提高,原料药品种也明显增多,出口品种从原来只有金霉素一种,增加到庆大霉素、卡那霉素、土霉素、咖啡因、冰片、烟酸、烟酰胺、次硝酸铋、次碳酸铋、卡马西平等10余种。
80年代研制开发的原料药有利福定、卡马西平、维生素E、青霉素、甲氧苄氨嘧啶、哌唑嗪、头孢唑啉等54种。至1990年,福建先后投产的原料药有104种。原料药厂家有福州制药厂、福州抗菌素厂、福州第二抗菌素厂、福州梅峰制药厂、福鼎制药厂、三明制药厂、厦门第二制药厂、厦门第三制药厂、泉州第二制药厂等。
第一节 化学制药
一、葡萄糖
民国31年(1942年),福建省制药股份有限公司张明德等人,在永安县东门外防空洞里研制葡萄糖。他们以甘薯粉、茭芋粉等为原料,用硫酸水解制取葡萄糖。产品颜色偏黄,而且收率低,成本高。是年,制药点被日军飞机炸毁,该公司在南平县重建制药厂,采用减压浓缩工艺生产葡萄糖,收率提高了50%左右。抗日战争胜利后,英、美等国药品大量倾销国内市场。相比之下,福建省企业公司制药厂(即原制药股份有限公司)生产的葡萄糖及其它药品质次价高,难以推销。民国35年(1946年),制药厂被迫停产倒闭。
50年代初期,帝国主义对我国进行经济封锁,药品供应十分紧张。1951年3月,人民政府投资9.4亿元(旧币,折人民币9.4万元),在南平市西门外马坑桥原福建省卫生厅材料库的基础上,建立中国医药公司福建省公司化学制药厂(后迁福州,更名福州制药厂)。同年10月1日投产。当时设备只有1000立升转化锅一台、普通离心机三台、真空泵一台、小型万能磨粉机一台、真空干燥箱一个、真空蒸发器一台、板框压滤器一台。不少工序用土办法进行生产。如,人工洗涤甘薯粉,没有高位槽,就将淀粉抬上山,山上放一木桶代替高位槽,让淀粉浆从毛竹管里流下来;蒸发,用几个脸盆排列一起,平面蒸发;结晶,开始用缸,后改用木桶,静止结晶;脱色用的活性炭,则买牛骨自制,用后经盐酸还原处理,回收循环使用。虽然,产品的质量符合药典标准,但色泽偏黄,只能作口服糖,不能作注射糖。1952年产量1.7吨,收率为30%,成本2.5~3元/公斤。1955年,福州制药厂葡萄糖产量57.2吨,收率41.9%。
1956年,福州制药厂使用新的设备生产口服葡萄糖,并开始生产注射葡萄糖。当年,口服葡萄糖产量217.3吨,收率71.196;注射葡萄糖产量5.8吨,收率61.3%。福州制药厂还进行“精制无水葡萄糖”、“大米制造葡萄糖”等试制工作,但均未成功。1958年,福州制药厂在葡萄糖脱色工序中,用稻草制备的活性炭作脱色剂,取代进口活性炭,当年产量达798.8吨。其中,口服葡萄糖为765吨,注射葡萄糖为33.8吨。1966年,增加了丁维葡萄糖、多维葡萄糖两个品种的生产。
1966年,泉州综合食品厂采用全酶法生产口服葡萄糖和淀粉糖浆。由于该厂全酶法比福州制药厂的水解法生产葡萄糖成本约高出64%,后停产。
80年代,福建生产葡萄糖的厂家有福州制药厂、三明制药厂、龙海锦山葡萄糖厂、东山县食品化工厂等。由于甘薯粉产量减少、价高,1982年下半年后,福州制药厂、三明制药厂等先后改用玉米淀粉为原料,生产葡萄糖。
1985年,全省葡萄糖产量为1266.1吨。注射葡萄糖产量250.1吨,其中福州制药厂168.7吨,成本2.99元/公斤;三明制药厂82吨,成本2.67元/公斤。口服葡萄糖产量1011.9吨,其中福州制药厂555.9吨,成本2.66元/公斤;三明制药厂112.5吨,成本2.26元/公斤;龙海锦山葡萄糖厂343.5吨,成本2.62元/公斤。
1990年12月,松溪县葡萄糖厂以大米为原料,采用酶酸法,生产葡萄糖工艺通过了省级鉴定。1990年,全省葡萄糖产量1334.1吨。注射葡萄糖208.8吨,其中福州制药厂102.8吨,成本5.88元/公斤;三明制药厂106吨,成本6.78元/公斤。口服葡萄糖1125.3吨,其中福州制药厂673.5吨,成本5.66元/公斤;三明制药厂156.3吨,成本6.71元/公斤;龙海锦山葡萄糖厂295.5吨,成本4.22元/公斤。
二、咖啡因
民国32年(1943年)6月,崇安茶叶研究所从茶末中提炼出茶叶素,即咖啡因粗品。
1950年,福鼎县余养禄集资18两黄金,利用当时积压的茶叶,提取茶精(咖啡因粗品)。投入茶末5吨,提取了50多公斤茶精。由于质次价高,亏损16两黄金。1951年,余养禄集资2400万元(旧币,折人民币2400元)建“大同试验所”(福鼎制药厂前身)。用油桶、面盆、铁锅等简陋工具,生产咖啡因150公斤,投放市场,因成本高,只能保本。1951年底,帝国主义对我国进行经济封锁,国外进货锐减,咖啡因价格成倍增长。与此同时,闽东各地茶厂历年积压上万担副茶(茶叶下脚料)无销路。茶厂采取分期付款的方式,将茶叶赊给大同试验所,1952年生产咖啡因2.2吨。这一年产销两旺,赢利10万元,其中3万元作为再生产投资。1954年9月,大同试验所公私合营后,更名大同化工厂。人民政府投资3.3万元,改善厂房设备。1953~1957年生产咖啡因7.1吨,咖啡因价格每吨7万元,产值49.7万元。1960年,因酒精供应紧张,改用纯苯提取咖啡因,该厂投资14.6万元,重建厂房,购置新设备,年产能力达10吨。1958~1965年,大同化工厂生产咖啡因20.5吨。1964年,咖啡因价格降为3.5万元/吨。1965年,大同化工厂更名为福鼎制药厂,归中国医药工业公司杭州分公司(1969年该公司撤销)领导。1966~1970年,该厂咖啡因产量为26.5吨。
1978年,福鼎制药厂彻底改变咖啡因生产工艺,以二甲脲为原料,合成咖啡因。该厂投资14.7万元,改建生产线。1971~1978年咖啡因产量为18.3吨。1979年底新生产线投产,年生产能力增为60吨。当年产量5.5吨,收率63.6%,成本32.55元/公斤。1980年产量增为35.1吨,出口24吨,收率68%,成本27.98元/公斤。
1981年,福鼎制药厂生产的咖啡因被评为省优质产品,产量50.2吨,出口35.6吨,收率62%,成本28.81元/公斤。是年,咖啡因价格放开,降为3.32万元/吨;1985年降至最低点,每公斤23.62元。1985年,咖啡因产量53.4吨,出口36.8吨,收率64.9%,成本24.02元/公斤。这虽是咖啡因成本最低的一年,但是,价格太低,每吨亏400元。以后随着原辅料价格上涨,成本不断上升,价格也回升。1986年成本27.49元/公斤,售价27.89元/公斤。1987年成本30.67元/公斤,售价38.75元/公斤。
1988~1989年,福鼎制药厂投资914万元,扩建咖啡因生产线。1990年投产,年生产能力达250吨,产量71.6吨,出口24.5吨,收率54.7%,成本62.84元/公斤。
三、铋盐
福建生产的药用铋盐有次硝酸铋和次碳酸铋。
1960年,厦门双十中学制药厂(后并入厦门第三制药厂)廖超勋等成功地试产出次碳酸铋和次硝酸铋。1971年8月,该厂次硝酸铋和次碳酸铋的生产设备、工艺、人员并入厦门冰醋酸厂。当时,次硝酸铋成本为14.91元/公斤,次碳酸铋成本为15.45元/公斤。
1973年8月,厦门冰醋酸厂改革旧工艺,用液氨代替纯碱进行中和反应,生产铋盐。省去纯碱重结晶工序,降低成本,产品色泽更佳,并得到副产品——硝酸铵,可作化肥。当年,次硝酸铋产量48.4吨,成本12.90元/公斤;次碳酸铋产量13吨,成本15.10元/公斤。70年代,次硝酸铋产量最高年份是1975年,产量52.8吨。次碳酸铋1974年、1975年、1977年曾停产,产量最高年份是1979年,产量25.6吨。1980年,次硝酸铋产量29.9吨,成本12.64元/公斤;次碳酸铋产量15.9吨,成本14.26元/公斤。
1981年5月,厦门冰醋酸厂更名为厦门第三制药厂,铋盐年生产能力为130吨。是年,次硝酸铋产量72.5吨,成本12.71元/公斤;次碳酸铋产量40.9吨,成本14.04元/公斤。
1984年,厦门第三制药厂生产的次硝酸铋被评为省优质产品。当年次硝酸铋产量80.8吨,收率96.196,成本12.32元/公斤;次碳酸铋产量41.1吨,收率92.3%,成本13.79元/公斤。1985年起,金属铋价格放开,随着金属铋价格上涨,铋盐成本大幅度上升。1985年,次硝酸铋成本增为17.75元/公斤,1989年为70.21元/公斤;同期,次碳酸铋成本分别为19.78元/公斤,63元/公斤。
80年代,厦门第三制药厂次硝酸铋产量最高的年份为1987年,产量158吨;次碳酸铋产量最高的年份为1988年,产量98吨。1987年铋盐开始出口,次硝酸铋出口2吨,次碳酸铋出口5吨;1988年次硝酸铋出口9吨,次碳酸铋出口8吨;1989年次硝酸铋出口4吨,次碳酸铋出口3.1吨。
1990年7月,厦门第三制药厂与新加坡合资的厦门美康制药有限公司投产,当年生产次硝酸铋62.4吨,出口2吨,收率98.6%,成本52元/公斤;次碳酸铋73.2吨,收率97.6%,成本56元/公斤。厦门第三制药厂生产次硝酸铋63.4吨,出口6吨,收率91.196,成本57元/公斤;次碳酸铋41.9吨,出口1.1吨,收率94.7%,成本65元/公斤。
四、冰片
1965年,根据中国医药工业公司的安排,福鼎制药厂从江西无偿引进整套冰片生产设备和技术,投资8.3万元改建厂房。1967年投产,年生产能力为50吨,产量6.2吨,价格19.50元/公斤。60年代产量逐年增长,1968年产量15.8吨,1969年为24.9吨,1970年为50.5吨。
1973年冰片销路不佳,福鼎制药厂冰片产量由上年的50.6吨降为6.9吨,仍难销出。1974年只好停产。1977年销路好转,福鼎制药厂恢复生产冰片,当年产量20.1吨。1978年产量为42.3吨。当时生产冰片的,还有长汀化工厂。1979年,全省冰片产量65.8吨,其中福鼎制药厂61.7吨,长汀化工厂4.1吨。1980年,长汀化工厂停产冰片。福鼎制药厂冰片产釐115.5吨,出口42.3吨,收率30.2%,成本14.84元/公斤。同年,冰片价格放开,售价19.14元/公斤。
1982年3月9日,福鼎制药厂冰片车间结晶房静电失火,伤亡100人(其中死亡65人),经济损失26万元。1983年,该厂投资275万元,重建冰片车间。当年产量81.6吨,出口9.8吨。该厂生产的冰片色白、片大、香气浓郁,质量名列同品种前茅,1984年,被评为省优质产品。1985年,福鼎制药厂冰片产量达172.2吨,出口76.8吨,收率31.196,成本14.76元/公斤,售价17.90元/公斤。这是福鼎制药厂冰片产量最高,出口量最多,成本最低的一年。
1988年,福鼎制药厂新建生产线投产,年生产能力达180吨,产量119.6吨,出口38.5吨,收率27.6%,成本30.52元/公斤。1990年产量139.7吨,出口45.6吨,收率29.6%,成本33.63元/公斤。
五、甾体激素
福建研制成功的甾体激素有醋酸泼尼松、氢化可的松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、氢化泼尼松等。醋酸泼尼松、氢化可的松由福州制药厂批量生产。
1966年,福州制药厂与中国医学科学院药物研究所合作,从龙舌兰中提取海可吉宁作原料,试制醋酸泼尼松。1967年11月完成小型试验,1969年小批量生产,产量为2.13公斤,收率约为5%,成本8000~9000元/公斤。翌年产量增为7.4公斤。1978年,该项研究获全国科学大会奖。
1972年6月,福州制药厂改进强的松工艺。原工艺须经溴化、水解转位、乙酰化、还原、裂解、环氧、溴醇化、氢化等过程制备醋酸泼尼松,工艺路线长,部分原料贵重,收率仅4.5~5%。新工艺以薯芋皂素为原料,经溴化、水解、脱氧等过程制备强的松,省去多步反应,降低了成本。1973年正式投产,年生产能力为1.2吨,产量242公斤,收率为20.3%。该产品自1969年投产以来,都是亏损,1973年才扭亏为盈。1979年,福州制药厂生产醋酸泼尼松205公斤,收率21.1%,成本1870.35元/公斤。是年,氢化可的松销路好,福州制药厂生产氢化可的松90公斤,收率12.5%,成本4901.29元/公斤。1980年,福州制药厂醋酸泼尼松产量901公斤,收率20%,成本1791.44元/公斤。
1981年,福州制药厂学习东北制药厂采用含水醋酸乙酯反复结晶分离精制的工艺,使其它留体控制在3%以下,从而提高了醋酸泼尼松的纯度。是年,醋酸泼尼松产量为1152公斤,收率20%,成本1757.03元/公斤。1982年,福州制药厂研制成功地塞米松磷酸钠;1984年,先后研制成功氢化可的松、醋酸地塞米松。这些产品因成本、销路等问题,没有形成批量生产。
1984年,该厂生产的醋酸泼尼松被评为省优质产品、国家医药管理局优质产品。当年产量为1321公斤,收率24.7%,成本1516.93元/公斤。这是福州制药厂收率最高,成本最低的一年。1988年,福州制药厂投资61万元扩建激素车间,醋酸泼尼松年生产能力增为3吨。1989年,福州制药厂醋酸泼尼松产量增为2239公斤,为该厂产量最高的一年。
1990年,醋酸泼尼松产量1449公斤,收率21.5%,成本3201.06元/公斤。
六、烟酸系列产品
1977年9月,厦门第二制药厂白秉厚等引进、消化北京第二制药厂烟酸生产工艺,以3—甲基吡啶为原料,通过高锰酸钾液相氧化,制备烟酸。同年11月,试制成功,收率达67%。1978年11月15日,烟酸正式投产,产量为0.3吨。1979年产量3.1吨,收率66.3%,成本65.81元/公斤。嗣后,该厂努力开发烟酸系列产品。
1979年2月,该厂以烟酸为原料,通氨成盐,然后高温脱水,制备烟酰胺。10月,烟酰胺投产,当年产量1.7吨,收率75.9%,成本86.02元/公斤。1980年7月,烟酸肌醇试制成功。1980年,厦门第二制药厂生产烟酸3.5吨,收率77.9%,成本69.54元/公斤;烟酰胺1.6吨,收率80%,成本69.42元/公斤;烟酸肌醇1.6吨,收率70.196,成本118元/公斤。
1980年1月,该厂试制羟基烟酰胺,因产品不纯,熔点低,达不到药典标准。1984年,该项目由郑碧英承包试制。郑碧英从溶剂、催化剂选择,溶液的pH值控制等方面入手,经过近一年试验,1985年1月终于使熔点达到药典要求。1985年4月,羟基烟酰胺投产。同期,该厂先后进行烟浪丁、维生素E烟酸等试制工均未成功。
1981年,厦门第二制药厂生产烟酸3.9吨,收率74.9%,成本47.52元/公斤;烟酰胺4.8吨,收率90.196,成本63.15元/公斤;烟酸肌醇3.6吨,收率79%,成本84.54元/公斤。1985年是旧工艺生产烟酸产量最高、成本最低的一年。由于烟酰胺、烟酸肌醇都是以烟酸为原料进行生产的,因此,也是旧工艺生产烟酰胺、烟酸肌醇成本最低的一年。是年,烟酸产量9.7吨,收率74.2%,成本35.68元/公斤;烟酰胺产量14.8吨,收率90.3%,成本48.17元/公斤;烟酸肌醇产量2.6吨,收率84.5%,成本77.84元/公斤。
1986年2月,厦门第二制药厂引进美国NEPERA公司的生产工艺,以3—氰基吡啶为原料,在氢氧化钠的作用下,.水解制备烟酰胺,或者通氨水解后,加盐酸中和制备烟酸。结束了有烟酸才有烟酰胺的生产工艺。同时,简化了烟酸、烟酰胺的工艺。10月,新生产线采用新原料、新技术进行生产。烟酸年生产能力从35吨提高到70吨,烟酰胺年生产能力从14吨提高到80吨。1987年,烟酸产量21.1吨,出口6吨,收率79.2%,成本32.85元/公斤;烟酰胺产量38.4吨,出口15吨,收率90.5%,成本39元/公斤;烟酸肌醇产量15.1吨,成本101.53元/公斤。
1989年,厦门第二制药厂生产的烟酸被评为省优质产品。1990年,厦门第二制药厂生产烟酸38.4吨,出口10吨,收率8196,成本48.48元/公斤;烟酰胺16.3吨,收率81.7%,成本61.61元/公斤;烟酸肌醇0.7吨,收率88.5%,成本172.86元/公斤。
七、卡马西平
1985年9月3日,厦门第二制药厂林勇肝等开始试制卡马西平。至10月14日,共试制9批,506克,收率仅60.6%。由于收率低于其他厂家(应高于78%),实验暂停。
1986年11月,厂长白秉厚从外贸部门获悉国际市场对卡马西平需求量较大,立即恢复卡马西平的研制工作。他们改变精制溶剂和工艺,小批量生产卡马西平0.36吨,全部出口;收率提高到80.6%,成本360.93元/公斤。同时,该厂对原利胆素的生产设备进行改造,根据生产卡马西平的需要,添置新设备。1987年4月,卡马西平正式投产,年生产能力为20吨。当年产量8.8吨,出口8.6吨,收率8196,成本398.08元/公斤。
1989年,厦门第二制药厂生产的卡马西平被评为省优质产品。1990年,卡马西平产量21吨,出口8.1吨,收率70.7%,成本544.83元/公斤。至1990年止,厦门第二制药厂共生产卡马西平47.9吨,出口30.1吨。
第二节 微生物制药
福建利用微生物生产的药品除抗生素外,还有赖氨酸、维生素B12、维生素C等。投产的抗生素有21种,按其化学结构分类有:氨基糖甙类,如庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素等;四环素类,如盐酸四环素、四环素碱、金霉素、土霉素等;β一内酰胺类,如青霉素G钾盐和钠盐、氧哌嗪青霉素、头孢唑啉等;利福霉素类,如利福定、利福平等;大环内酯类,如红霉素、麦迪霉素、洁霉素等。其它如氯霉素、合霉素、赤霉素、新福霉素等。
抗生素生产过程大体相同,要经过育种、发酵、提炼、检验等工序。
一、金霉素
1958年3月,福州抗菌素厂投资663万元,筹建金霉素车间。1959年6月,福州抗菌素厂引进苏联菌种生产金霉素,边建设边生产,9月15日投产,发酵单位在1500~1800单位/毫升之间,超过原设计1500单位/毫升水平。提炼收率可达到60~65%,但一般只在50%以下。1959年产量为1.01吨,产值为199万元。1960年产量6.76吨,产值1527.4万元,实现利润817.81万元,收回全部投资。1960年金霉素开始出口。但福州抗菌素厂在建厂初期设计施工中,对一些项目考虑不周,造成损失。如投资18.9万元,兴建草酸车间,但因草酸生产技术不过关,作为原料的废糖液要从上海运进,车间无法投产。
金霉素提炼所用的带着剂溴化十五烷吡啶(PPB)依赖进口,价高且货源不足。1960年,该厂技术员姚云英从PPB手感与肥皂相似中得到启发,提出用肥皂代替PPB的设想,经过试验,1962年在大批量生产中代用成功。1963年,姚云英被评为市劳动模范、省先进工作者。
1964年12月,福州抗菌素厂引进上海第三制药厂的菌种,在北京医药工业研究院科技人员的帮助下,对发酵车间进行培养基配比、前期补料、发酵过程控制等一系列配套工艺改革。1965年6月,发酵单位突破一万大关,最高可达13000单位/毫升,比投产第一年提高6.1倍。同时,提炼工艺采用钙镁离子复盐法(即沉淀法)代替混合溶媒抽提法,提炼收率从72~75%提高到80%。并且,节省了价格昂贵的溶媒,每年可节约原材料费用220万元,金霉素成本大幅度下降,每10亿单位由778元降至159.8元。而且,成品色泽好。
金霉素提炼需要大量草酸。1970年草酸紧缺,福州抗菌厂用工业盐酸成功地代替部分草酸,工业盐酸每吨价格不及草酸的一半,每年可节约原料费用160万元(按当年产量和原料价格计算,下同)。1971年,提炼工艺用氨水代替纯碱,氨水每吨200元,纯碱每吨800元,每年可节约原料费用90万元;而且,废液可作农用肥料。1978年,福州抗菌素厂金霉素提炼工艺改革及其与福州大学化工系共同研试成功的金霉素低速气流干燥工艺双双获得省科学大会成果奖。
1980年,金霉素发酵培养基的氮源采用玉米浆代替腐植粉,可减少部分的碳源如淀粉等。同时,采用通氨工艺,使得发酵单位突破2万大关,最高可达26601单位/毫升。福州抗菌素厂把絮凝剂应用到发酵液预处理中,提高了滤液的质量和过滤速度,使以往染菌后无法过滤的部分发酵液也能过滤。至1980年2月,共挽救20批,挽回10万多元损失。同年,福州抗菌素厂生产的金霉素被评为国家医药管理总局优质产品。1988年,福州抗菌素厂金霉素生产线通过美国药品管理局(FDA)的验收,为金霉素进入美国市场创造条件。80年代以来,金霉素的原辅材料、能源价格不断上涨,而金霉素价格却下降。福州抗菌素厂通过技术改进,加强企业管理,消化了由此而减少的利润近千万元。
1989年,福州抗菌素联合公司开始生产金霉素,生产能力为110吨,产量69.1吨,出口16吨。1990年产量77.3吨,出口66吨。
1989年,三明制药厂金霉素车间投产,生产能力为30吨,产量10.8吨。翌年,生产能力增至45吨,产量14吨,出口17.2吨。
金霉素是本省医药工业出口的主要品种之一,全省有3家工厂生产金霉素。1990年,全省生产能力为420吨,产量392.4吨,出口355.3吨。在金霉素生产的主要技术经济指标中,福州抗菌素厂处于领先地位。金霉素成本,福州抗菌素厂为120.16元/十亿单位,福州抗菌素联合公司为157.96元/十亿单位,三明制药厂为320.28元/十亿单位。1981~1990年,全省总产量为1848.6吨,出口1486.3吨,出口占总产量的80.4%。
二、庆大霉素(附:维生素B12)
1969年5月,福建省微生物研究室教授王岳等研制成功的庆大霉素通过鉴定。6月,福州抗菌素厂从福建师范学院微生物研究室引进菌种,进行小罐试验。10月,在5~7吨发酵罐中试产,发酵单位仅300~400单位/毫升,当年产量80公斤。1971年进行.小批量生产,产量为700公斤。1972年,福州抗菌素厂对菌种进行诱变、选育,培养出320号新菌种。同时,对发酵工艺进行改革,减少基础料,扩大补料量,发酵单位提高到1000单位/毫升以上。1975年10月,福州抗菌素厂年产10吨的庆大霉素车间投产,将提炼工艺中的乙醇沉淀法改为喷雾法,收率从65%提高到80%以上。1978年庆大霉素获全国科学大会奖。1979年11月,新建金霉素车间开始转产庆大霉素,当年产量为11.1吨,并首次出口500公斤。1980年,王韶平等人选育出1号菌种,发酵单位月平均达1800单位/毫升左右,创全国最高纪录。1981年、1988年福州抗菌素厂生产的庆大霉素先后两次获国家银质奖。
1970年,福州军区总医院筹建福州军区总医院制药厂(后更名为福州梅峰制药厂)庆大霉素车间。1971年5月庆大霉素车间投产,1972年产量为290.95公斤,产值63.3万元。1973年底,该厂通过试验,调整了发酵液的配方,使发酵单位平均提高了200~300单位/毫升,发酵周期缩短3小时以上。1974年,福州军区总医院制药厂曾凤鸣等人采用优种杂交等方法,选育出抗感染力强、发酵单位高的新菌种F—910和S—26。在种子罐培养中,他们采用了混合菌种培养的新技术,使得最高发酵单位达2928单位/毫升,平均发酵单位在1400~1800单位/毫升之间。1974~1978年,该厂发酵单位居全国领先地位。80年代,由于福州梅峰制药厂没有更新发酵罐设备,并且污水处理工程不配套,故于1984年6月停止生产庆大霉素。1972~1984年,福州梅峰制药厂共生产庆大霉素6.8吨。
1977年6月,三明制药厂投资9.84万元,建立庆大霉素小型生产线。1978年2月投产,1979年产量476公斤。1983年3月,三明制药厂投资68万元,建立年产6吨庆大霉素的车间。同年,青霉素积压,该厂青霉素车间转产庆大霉素,年产庆大霉素5.1吨。1984年6月,庆大霉素车间建成投产,年产量增至7吨。9月,出口庆大霉素950公斤。以后出口量逐年上升,1985年为5.2吨,1986年为11.8吨。1987年,三明制药厂生产的庆大霉素被评为省优质产品。
1990年,福益制药有限公司庆大霉素车间投产,年生产能力18吨,产量10.8吨,出口7.5吨。福州抗菌素厂年生产能力14吨,产量15.8吨,出口10.5吨。三明制药厂年生产能力30吨,产量29.1吨,出口19.2吨。全省庆大霉素年生产能力62吨,产量55.7吨,出口37.3吨。主要经济技术指标,福州抗菌素厂领先,成本为900.96元/十亿单位;福益制药有限公司为1041.28元/十亿单位;三明制药厂为1117.11元/十亿单位。
附:维生素B12
1958年,福州抗菌素厂试图从金霉素废液中提取维生素B12,但因废液中维生素B12含量太低而失败s1969年庆大霉素投产后,即进行从庆大霉素废液中提取维生素B12的研究工作。他们参考华北制药厂从链霉素废液中提取维生素B12的工艺,采用溶媒提取工艺,1971年提取出34克维生素B12。1973年,进行工艺改革,采用氧化铝层析法代替溶媒提取法。
经过3年多试验,改革获得成功。1977年氧化铝层析法应用于生产,使维生素B12提炼成本从66.25元/克降至35.70元/克。并且,在工艺改革中,福州抗菌素厂于1975年从庆大霉素的废液中提取出腺苷辅酶维生素Bl2。1978年,维生素B12工艺改革和腺苷辅酶维生素B12土产工艺均获省科学大会成果奖。1980年,福州抗菌素厂维生素B12的成本降至17.43元/克,但由于维生素B12价格下降,福州抗菌素厂无法承受,于1982年停产。1971~1981年,福州抗菌素厂共生产维生素B12粉70.3公斤。
1972年,福州军区总医院制药厂在福州抗菌素厂技术人员的帮助下,采用二次层析工艺,从庆大霉素的废液中提取出维生素Bl2。1973年,还试制出少量的辅酶腺苷维生素B12,但因产品质量不稳定,没有扩大生产。1972~1979年共生产维生素B12粉9.03公斤,全部制成注射液。1980年,维生素B12停产。
三、四环素碱和盐酸四环素
1971年6月,福州抗菌素厂从上海第三制药厂引进菌种和工艺,9月,四环素碱投产,发酵单位为15000~18000单位/毫升。19乃年,福州抗菌素厂对培养基配比、通氨量、补料量等作了多次调整,找出最佳方案,经过4年努力,19乃年发酵单位突破20000单位/毫升,平均发酵单位为18493单位/毫升,收率77.2%,成本42.66元/十亿单位;产量47.3吨。同年,盐酸四环素投产,产量3.1吨。翌年,发酵单位最高达26000单位/毫升,平均发酵单位为22092单位/毫升,收率88.2%,四环素碱成本43.11元/十亿单位,产量43.2吨;盐酸四环素成本87.24元/十亿单位,产量31.7吨。1981年,四环素通氨工艺获福州市科技成果一等奖。平均发酵单位22642国际单位/毫升,收率81.7%,由于采用了通氨工艺,节约了原材料,成本下降,四环素碱成本为37.68元/十亿单位,产量66.7吨;盐酸四环素为66.12元/十亿单位,产量29.9吨。四环素与金霉素菌种相同,工艺相似。由于四环素生产厂家多,价格低,竞争激烈,福州抗菌素厂于1984年3月停止生产四环素,全部设备转产金霉素。1971~1984年,福州抗菌素厂共生产四环素593.1吨。1978年产量最高,为83.8吨。
四、土霉素
1958年,厦门鱼肝油厂建立土霉素车间,生产土霉素及其胶丸。但因生产技术、产品质量等问题,无法继续生产。
1969年,泉州源和堂蜜饯厂从华北制药厂引进菌种,进行摇瓶发酵,试制土霉素。1970年在100、300立升罐中进行二级发酵,生产了80多公斤土霉素。1971年在5000立升罐中进行中试,产量0.9吨。1973年土霉素正式投产,产量4吨。1975年,该厂土霉素车间与泉州农药厂合并,成立泉州第二制药厂,并投资56.2万元,对厂房和农药生产设备进行改造、维修。11月16日,经技术改造后的土霉素车间投产,年生产能力为5吨。1976年产量4.3吨,发酵单位15178单位/毫升,收率73.9%,成本129.42元/十亿单位。1977年,投资8.8万元,添置设备,使土霉素年生产能力增为10吨,产量7.7吨,收率78.2%,成本88.06元/十亿单位。1978年6月,该厂发酵工序采用消泡剂——泡敌取代花生油,使植物油单耗由原来的4.7公斤/十亿单位降为0.4公斤/十亿单位,全年可节约花生油112.5吨。
1979年,泉州第二制药厂投资90万元,扩建土霉素车间。1979年底,新建的土霉素车间投产,年生产能力增至30吨,产量14.3吨;发酵单位达历史最好水平,为25009单位/毫升,成本70.99元/十亿单位。提炼工序采用二次纯化及离子交换工艺,使收率提高到93.3%。1980年产量21.1吨,平均发酵单位20249单位/毫升,收率93%,成本59.90元/十亿单位。10月,土霉素降价30%,按计划供应的粮食原料只能满足生产需要的三分之二,缺口三分之一的粮食原料则需高价购入,使得土霉素利润从1979年的10.85万元降为0.44万元。
1981~1984年,泉州第二制药厂又投资110多万元,扩大土霉素生产。1982年,生产能力增为60吨/年。1985年,生产能力达137吨/年,产量90.3吨,收率93.3%,成本39.49元/十亿单位,这是成本最低的一年。1986年11月,泉州第二制药厂生产的5吨土霉素首批出口日本。1987年产量达历史最高水平,为169.3吨,出口增为17.8吨。1988年,泉州第二制药厂生产的土霉素被评为省优质产品,生产能力增至180吨。
1990年,土霉素菌种退化,平均发酵单位降为16602单位/毫升,收率85.2%,成本68.乃元/十亿单位,产量28.3吨,出口20.7吨。1986~1990年,泉州第二制药厂共生产土霉素632.3吨,出口156.8吨。
五、卡那霉素和丁胺卡那霉素
1974年,福州第二抗菌素厂林伯梁等人从上海第四制药厂引进卡那霉素菌种和工艺,生产出7公斤卡那霉素,平均发酵单位4000单位/毫升。12月,因钢材紧张,土法上马用2台20吨水泥发酵罐投产,年生产能力2吨,翌年产量为1.9吨,产值48万元。1976年新增2台20吨发酵罐投产,生产能力增至4吨,产量2.3吨。1980年,福州第二抗菌素厂投资50余万元,新增4台20吨发酵罐生产卡那霉素,年生产能力增至10吨,产量5.1吨,平均发酵单位4456单位/毫升,收率69.1%,成本232.12元/十亿单位,国家定价为350元/十亿单位。1983年7月,价格调为200元/十亿单位。1984年7月,该厂菌种室选育出NO—4高产菌种。11月,NO—4菌种投产,同时,改进发酵工艺配方,使平均发酵单位升至6471国际单位/毫升,收率76.4%;年生产能力增至25吨,产量13.5吨。由于卡那霉素国内厂家多,产大于销,市场价格仅130元/十亿单位,使许多厂家停产。翌年,卡那霉素紧俏,福州第二抗菌素厂卡那霉素产量增至22.4吨,市场价格升为270元/十亿单位,当年,该厂卡那霉素产值为588.4万元。1986年,福州第二抗菌素厂生产的卡那霉素被评为省优质产品,平均发酵单位6684国际单位/毫升,收率71.2%,成本147.21元/十亿单位,产量32.6吨。1986年福州制药厂利用原维生素C车间的厂房、设备,生产卡那霉素,新增生产能力18吨,产量2.2吨,平均发酵单位6139单位/毫升,收率48.5%,成本315.58元/十亿单位。1987年,福州第二抗菌素厂卡那霉素产量35.9吨,出口5.5吨;平均发酵单位6410单位/毫升,收率70.4%,成本180.36元/十亿单位。福州制药厂产量15.8吨,平均发酵单位5744单位/毫升,收率提高到64.3%,成本降至181.68元/十亿单位。1988年,福州第二抗菌素厂投资156万元,卡那霉素年生产能力增至57吨,产量59.4吨,出口7.7吨;福州制药厂产量13.8吨。1989年,福州第二抗菌素厂卡那霉素产量50吨,出口2.2吨;平均发酵单位6290单位/毫升,收率64.196,成本245.50元/十亿单位。福州制药厂产量10吨,发酵单位5702单位/毫升,收率59.4%,成本298.93元/十亿单位。由于原料成本不断上涨,市场竞争激烈,199(3年,福州第二抗菌素厂和福州制药厂卡那霉素先后停产。
1986年5月,福州第二抗菌素厂花10万元,向上海工业研究院购进丁胺卡那霉素生产工艺和技术,1988年丁胺卡那霉素通过省级鉴定。但在丁胺卡那霉素半合成中,必须使用一种剧毒原料,因劳动保护问题未能解决,不能投产。
六、利福平和利福定
1979年5月,福州第二抗菌素厂引进上海第五制药厂的利福霉素生产工艺,9~12月,试产利福霉素S钠盐740公斤,供上海第五制药厂合成利福平。年底,福州第二抗菌素厂自行试制利福平获得成功,当年产量50.7公斤。
1981年,该厂改变发酵配方,改革氧化抽提工艺,提高了滤速,使平均发酵单位从3724单位/毫升升至4204单位/毫升,收率从46.2%提高到53.5%,成本从898.93元/公斤降至555.87元/公斤,产量1.34吨,产值133.7万元。
1982年4月,福州第二抗菌素厂根据四川抗生素研究所的资料,试制出利福定。1983年由于利福平价格从1000元/公斤降至600元/公斤,市场滞销。而利福定价格为900元/公斤,福州第二抗菌素厂转产利福定,年生产能力2.5吨,产量2.5吨,产值224.8万元。1984年7月,新建利福平、利福定车间投产,年生产能力增为8吨。12月,利福定被评为省优质产品。产量6.4吨,平均发酵单位3879单位/毫升,收率56%,成本587.26元/十亿单位。1985年,年生产能力增为15吨。
1986年,经临床验证,福州第二抗菌素厂生产的利福定晶型为2#晶型,疗效较差。按新的要求,必须生产1#和4#晶型,而福州第二抗菌素厂工艺尚需改进。此时,利福平价格已升为732元/公斤,该厂恢复生产利福平。当年产量6.6吨,出口3.3吨,平均发酵单位3971单位/毫升,收率50.1%,成本657.2元/公斤。
1988年,利福定工艺改革成功,生产出的利福定晶型为4#晶型,收率39%,成本885.64元/公斤,产量1.4吨。而利福平产量仅0.1吨。
1990年,福州第二抗菌素厂与外资合资,更名为福兴医药有限公司,生产利福霉素S钠盐1.4吨,利福平17.6吨。平均发酵单位4292单位/毫升,收率54.4%,成本1006.02元/公斤;利福定1.4吨,平均发酵单位4292单位/毫升,收率49.196,成本1086.65元/公斤。
七、青霉素G
本省生产的青霉素G原料药有3个品种:青霉素G钾、青霉素G钠、普鲁卡因青霉素,均由三明制药厂生产。
1981年3月1日,三明制药厂青霉素车间投产,当年生产青霉素G钾1.7吨,产值749.2万元,平均发酵单位17062单位/毫升,收率55.5%。1982年,青霉素年生产能力为30吨,产量10.4吨,平均发酵单位17599单位/毫升,收率59.3%,成本128.42元/十亿单位。由于市场变化,1983~1984年青霉素产大于销,1983年5月,三明制药厂青霉素车间转产庆大霉素。1984年9月至1986年12月,该厂从华北制药厂购进工业用青霉素,经过重结晶,生产青霉素G。1983年生产青霉素G钾1.5吨,青霉素G钠2吨。1984年青霉素G钾产量8.5吨。1985年产量19.9.吨。1986年生产青霉素G钾5.9吨,普鲁卡因青霉素0.2吨。
1987~1988年,三明制药厂投资508.9万元,恢复和扩大青霉素生产线,年生产能力达60吨。1987年生产青霉素G钾10.4吨,平均发酵单位21706国际单位/毫升,收率47.8%,成本217.85元/十亿单位。1988年生产青霉素G钾41.3吨,平均发酵单位21920单位/毫升,收率53.7%,成本173.06元/十亿单位。1989年,青霉素G钾产量22.6吨,平均发酵单位20737单位/毫升,收率48.1%,成本225.98元/十亿单位。1990年,三明制药厂仍购进工业用青霉素,进行重结晶精制,生产青霉素G钾20.9吨。