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2001—2010年，经过10年工作推动和多方磨合，开发区初步形成以安全生产责任制为核心，以“谁主管，谁负责”“一岗双责”（履行所在岗位职责的同时，履行所分管领域安全生产的管理责任，承担安全生产责任）等为原则的安全生产责任体系和工作模式。
  2001年，发挥安全生产委员会的领导、协调平台作用，劳动人事、建设发展、公安消防等部门和单位围绕安全生产“分兵把口”，各负其责。
  2002年，国家出台《安全生产法》，在法律层面要求地方政府设置专业机构和人员负责本区域的安全生产。是年12月，开发区安全生产监督管理局成立（与劳动人事局合署办公），区域安全生产工作步入监管专业化、专职化的新时期。
  2005年，设立区域安全生产专项资金，加大政府投入，提高区域安全保障水平。建立招商项目安全前期介入制度，在招商引资项目谈判中，提前介入，为项目选址、安全生产等方面提出合理化建议，降低安全风险，达到“防患于未然”的目的。将符合安全生产标准作为高危行业企业准入的前置条件，特别是危险化学品建设项目，坚持考察其整体安全性，科学选址，落实“安全一票否决”制度。是年，先后否决两个亿元项目，另有数个项目调整了摆放地点。
  2007年，开发区安全生产监督管理局成为管委会直属行政部门，并进一步明确和强化该局的综合监管职能。出台《天津开发区安全生产责任制度规定》《天津开发区关于〈生产安全事故报告和调查处理条例〉暂行实施办法》，将安全生产责任分解到管委会各系统和各部门，在全区推动“一岗双责”管理体制，确保安全生产监管系统没有死角和盲区，实施安全生产监管全覆盖。出台《关于进一步加强开发区三小区安全生产工作的有关意见》，规范三小区安全生产监管工作，并明确行政执法委托单位与受委托单位的权利义务。
  2008年，出台《天津开发区关于建立安全生产长效机制的工作意见》，涉及7方面共40条，明确各项安全生产工作的规范做法。管委会各系统各部门在此基础上进一步细化各自职责，建立各自的长效工作机制。
  2009年，落实“安全第一，规划先行”工作思路，组织南港安全规划、国际对标和消防规划编制，完成安全、消防规划与各专项规划对接。南港工业区成为中国第一个在开发建设初期即编制完成安全规划与消防规划的化工园区。是年，初步建立扁平高效的安全管理组织架构和协调统一的工作机制。
  建立安全生产联席会议协调机制，协调各职能部门和有关驻区单位，制定各部门工作人员每周碰头会、领导定期现场办公会等制度，形成责任明确、齐抓共管、措施得力的安全管理机制。
  2010年，启动编制开发区安全生产“十二五”规划，为下一阶段全区安全工作确定方向，指明目标。坚持完善安全生产委员会例会、领导带队安全检查、部门联合执法、生产安全事故通报、安全生产工作督查、安全生产信息与统计等制度，完善各部门各单位齐抓共管的安全生产格局。