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洪武元年(1368) 肃州卫千户曹赟开洪水坝河东西洞子,隧洞各长10里多,引水上岸,灌溉农田1000多亩,大为民利。

洪武五年(1372) 冯胜在肃州西70里嘉峪山东南麓设关筑城,兴修嘉峪关。

洪武二十八年(1395) 肃州卫指挥裴成,扩筑肃州城,于东城外展筑4里80步,新旧城周围共8.3里。

洪武三十年(1397) 肃州等卫屯田每岁丰收,以二分输官,八分给与士卒。

正统元年(1436) 闰六月,北部鞑靼6千余骑犯肃州,掠畜1.4万余。八月,英宗遣军征讨北部鞑靼。是年,巡抚徐廷璋增筑城东关与金泉相连。

成化二年(1466) 肃州筑闇门至苦水边濠,以防鞑靼。

成化三年(1467) 肃州巡抚徐廷璋创建“酒泉儒学”,讲文习武。为酒泉官学之始。

成化十二年(1476) 黄河以西至肃州为藏、蒙等29部族人所据。洪武年间立石划界,相约不得越。因岁久湮废。甘肃总兵官王玺召集诸部族,复划疆域,整饬边务。

成化二十年(1484) 肃州等处大旱,麦无收,民大饥,人相食。

弘治三年(1490) 大蝗为害,民饥,免税。

弘治八年(1495) 三月地震,有声。八月,又震。

弘治十六年(1503) 四月,甘、肃昏雾障天,咫尺不辩人物。

弘治十八年(1505) 六月,肃州大旱,民饥。

正德元年(1506) 十月,肃州地震。

正德三年(1508) 肃州大旱,民饥。

正德十一年(1516) 肃州卫地震,有声。

正德十二年(1517) 五月,大雨雹,平地水深3尺,伤禾,民有击死者。

正德十三年(1518) 兵备陈九畴添筑肃州城防,建东北、东南三角敌楼,筑四面敌台50座。

正德十六年(1521) 十二月,河西狂风,成重灾,坏民房舍,拔树无数。

嘉靖三年(1524) 七月,吐鲁番部众2万骑围肃州,被巡抚陈九畴击退。

嘉靖四年(1525) 正月,鞑靼部卜儿孩率8千骑由青海攻肃州,总兵官姜奭率兵备御。

嘉靖五年(1526) 陈九畴在肃州北金塔寺修筑城堡,安插哈密回众。

嘉靖九年(1530) 副总兵周尚文重建肃州东城门楼。

嘉靖十三年(1534) 蝗由嘉峪关飞至肃州,蔽日为害,伤禾甚,免田粮四分。

嘉靖十八年(1539) 三边总制刘天和拓展嘉峪关。

嘉靖十九年(1540) 四月,甘州、肃州等处地震。

嘉靖二十五年(1546) 三月,右佥都御史杨博巡抚甘肃4年,曾上疏大兴屯利,募民垦田,新田不征租;修筑肃州榆树泉等处墩台;安置迁居肃州之罕东诸部族700余帐。四月初十,肃州地震,有声如雷,大树皆枯。

嘉靖二十六年(1547) 肃州兵备副使唐宽改建“酒泉儒学”为“酒泉书院”,附近各县儒生学子云集于此求学。

嘉靖三十年(1551) 秋,肃州大雨成灾,漂民房无数,压死人畜甚多。

嘉靖三十二年(1553) 肃州大蝗起,民大饥。

嘉靖三十五年(1556) 兵民新开引水渠一条,名为山水坝,后称“通济渠”,修复崩塌的西洞子和东洞子,使江水、河水重为民用。冬,肃州慧星见。地震。

嘉靖四十四年(1565) 四月,俺达汗进攻肃州,为总兵官刘承业击退。

隆庆六年(1572) 肃州境内自下古城东大墩至高台镇夷130里长城修筑完工。

万历二年(1574) 砖包肃州大城完工。

万历二十二年(1594) 三月,肃州地震。六月,又震。

万历三十二年(1604) 五、六两月肃州大水沸腾,崩坏大山,漂流大木无数。

万历三十六年(1608) 正月,肃州阴霾障天,狂风逾月,至二月初二降大雪,深丈余,禽畜死者无数。六月十一日夜,肃州忽有猛风起,地大震。坏城墙、居室、庙宇,压死居民无数。以后连震七八年。

万历四十四年(1616) 修《肃州志》告成。甘肃全省大旱,民饥。

崇祯十六年(1643) 十二月,李自成遣将渡黄河西进,肃州等地皆降。陕甘之地,尽为李自成义军所有。